Nasceu em 8 de março de 1495 em Monteoro Novo, Evora, Portugal. Ele foi criado trabalhando como um pastor de ovelhas e teve uma juventude bem selvagem na Europa como soldado e mercenário. Teve também alguns períodos de insanidade .Quando tinha 40 anos ele teria tido uma visão e sentiu grande remorso pelo que tinha sido como soldado. Deixou o exército e alugou uma casa em Granada, na Espanha e começou a cuidar dos doentes, pobres, dos sem casa e dos abandonados.
Como pastor teve imenso tempo para meditar sobre o que Deus quereria da sua vida. Quando decidiu, aos trinta e oito anos, que deveria ir para África para resgatar cristãos cativos, deixou tudo para trás e dirigiu-se ao porto de Gibraltar. Estando na doca à espera do seu navio, encontrou uma família visivelmente triste e desgostosa. Tendo descoberto que eram uma família nobre que partia para o exílio em África devido a intrigas políticas, abandonou o seu plano original e voluntariou-se como seu servo. A família adoeceu, quando chegou ao exílio, e João manteve-os, não só cuidando da sua doença, mas também ganhando dinheiro para a sua alimentação. O seu trabalho na construção de fortificações era castigado e desumano, sendo os trabalhadores espancados e maltratados por pessoas que se auto-intitulavam de católicos. Vendo cristãos a agir desta forma tão inquietante, João viu a sua fé abalada. Um padre aconselhou-o a não acusar a Igreja pelos seus atos e a partir para Espanha imediatamente. João regressou – mas apenas após ter a certeza de que a sua família de adopção recebera o perdão.
Em Espanha passou os seus dias carregando navios e as suas noites visitando igrejas e lendo livros espirituais. A leitura deu-lhe tamanho prazer, que decidiu dever partilhar essa alegria com os outros. Deixou o seu trabalho e tornou-se vendedor ambulante de livros, viajando de vila em vila vendendo livros e postais religiosos. Teve uma visão, aos quarenta e um anos, que o levou a Granada onde vendeu livros numa pequena loja. (Por isso é o santo padroeiro dos livreiros e tipógrafos).
Ele deu o que tinha, pediu o que não tinha e carregava os que não podiam se mover para o seu mini-hospital e converteu vários pacientes e aqueles que viam o seu trabalho. João fundou a Ordem de Caridade hoje chamada Ordem dos Hospitaleiros de São João de Deus. Amigo de São João de Ávila seu lema era: ” Trabalhe sem parar. Faça tudo de bom que possa, enquanto você ainda tem tempo. ”
No entanto, o seu desejo impulsivo de ajudar salvou muita gente numa certa emergência. Soou o alarme de que o Hospital Real estava a arder. Tendo largado tudo para se dirigir ao local, constatou que a multidão apenas estava a assistir ao hospital – e seus doentes – a serem consumidos pelas chamas. Correu para o edifício em chamas e carregou ou ajudou os doentes a sair. Quando todos os doentes estavam a salvo, começou a atirar cobertores, lençóis e colchões pelas janelas – quão bem sabia, pelo seu difícil trabalho, como eram importantes estes objetos. Nesse momento, foi trazido um canhão para destruir a parte em chamas do edifício de modo a salvar o resto. João pediu-lhes que parassem, subiu ao telhado, tendo separado com um machado a parte em chamas. Conseguiu, mas acabou por cair do telhado em chamas. Todos pensaram que teriam perdido o seu herói, até que João de Deus apareceu miraculosamente de entre o fumo.
Por esta razão, João de Deus é tambem o Santo Padroeiro dos bombeiros.